世の中には様々な鎮痛薬が存在するが、「抗うつ薬」「抗不安薬」も鎮痛薬として処方されることがある。
なぜ精神的な問題に効果があるとされている薬剤が、痛みの治療として用いられるのだろうか？
今回は、そんな抗うつ薬（＋抗不安薬）と痛みについて解説していく。
うつ病と薬の歴史
最初の抗うつ剤が生まれたのは、偶然からだった。
１９５０年代に、結核の試験薬が患者を「異常に幸せな気分」にすることが分かった。
数年後、新しく開発された抗ヒスタミン剤に、同じように気分を高揚させる効果が認められ、そこから三環系抗うつ薬と呼ばれる薬が誕生した。
突如として、うつの症状を薬で軽減できるようになったのだ。
それを期に、完全に心の問題とされていることも、実は生物学的に説明できるのではないかという画期的な見方が生まれた。
そこから、脳が心をコントロールする仕組みを解き明かそうとする動きが始まり、この分野の風景は一変した。
ほとんどの抗うつ薬は以下の『モノアミン仮説』に従って開発がすすめられた。
『うつ病ではモノアミン神経の活動が低下しているため、抗うつ薬はモノアミンの再取り込みを阻害する（三環系抗うつ薬）か、あるいは再取り込されたモノアミンの分解を阻害する（MAO阻害薬）ことによって神経シナプス間隙におけるモノアミン濃度を上昇させ作用を発揮する』
その後に、モノアミン仮説に対する反証も示されたが、結果として否定しえていない。
そのため、現在においても神経シナプス間隙におけるモノアミン、特にセロトニンとノルアドレナリンは、うつ病に対する薬物療法の重要な因子となっている。
セロトン、ノルアドレナリンのうつ症状に対する関与は明確にはなっていないが、セロトニンの低下は衝動に対する抑制の低下（強迫観念・自殺企図など）と関連があり、ノルアドレナリンの低下は刺激に対する反応性や意欲の低下と関連があるとされる。
※ちなみに日本ではMAO阻害薬は歴史的にほとんど使用されておらず、また現在ではうつ病に対して保険適応される薬剤も存在しない。
抗うつ薬の種類と特徴
うつ病は脳内のノルアドレナリンおよびセロトニン利用の相対的または絶対的な低下と関連していると考えられている。
そして、この考えを元に様々な薬剤が開発されている。
うつ病に用いられる薬剤には下記のような種類があり、開発された年代によって第１世代から第４世代にまで分けられ、うつ病のタイプや個々の体質などを考慮して処方される。
三環系抗うつ薬
・第一世代～第二世代に開発された薬剤。
・通常なら神経終末からシナプス間隙に放出されたセロトニンやノルアドレナリンの何割かは、元の神経終末に再取り込みされて再利用される。しかし、うつ病では脳内のセロトニンやノルアドレナリンの数が減少しているため、三環系抗うつ薬でその再取り込みをストップさせ、シナプス間隙にあるこれらの神経伝達物質の量を増やし、情報の伝達を活発にする。
・抗ヒスタミン薬の研究から生まれた。抗うつ作用、抗コリン作用が強い。効果が出るまでに時間がかかり、副作用も出やすい。
・成分：イミプラミン・アミトリプチリンなど。
・副作用としては、口の渇き、便秘、心臓への影響が現れることがある。
四環系抗うつ薬
・第二世代に開発された薬剤。
・三環系抗うつ薬より抗コリン作用が弱く、発現効果は速い。三環系より副作用はやや抑えられている。
・成分：マプロチリン・ミアンセリンなど
・マプロチリンはノルアドレナリンの再取り込み阻害作用を持ち、セロトニンにはほとんど作用しない。抗コリン系の副作用が少なくSSRIの搭乗前は国内で最も使用頻度の高い抗うつ薬であった。
SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）
・第三世代に開発された薬剤。
・成分：パロキセチンなど
・抗うつ薬として広く使用されており、不安や焦燥感が強いうつ病に効果があるとされている。そのため、パニック障害や強迫障害にも使用されることがある。その名の通り、セロトニン系にのみ選択的に作用し、セロトニンを増やすように調整する働きがある。
SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再度取り込み阻害薬）
・第４世代に開発された薬剤
・成分：ミルナシプランなど
・SSRIが中枢神経系のセロトニンのみを増やす働きがあるのに対して、SNRIはセロトニンとノルアドレナリンの両方を増やす働きがある。
・軽度・中等度のうつ病の第１選択薬としてSSRI・SNRIが使用されている。
※第１選択薬：ある病理に対して考えられる治療薬のうち、最初に投与を勧められる治療薬のこと。有効性が高く、副作用も少ない薬が一般的に選ばれる
副作用について
うつ病の薬は、セロトニン・ノルアドレナリンの不足を正常にもどすために、少なくとも１～２週間以上の継続がないと効果が現れないとされている。
しかし、三環系抗うつ薬には抗コリン作用があり、長期間の投与では、口の渇き、便秘、ものが二重に見える等の視調節障害、排尿困難などの副作用が出てくることがある。
基本的には、抗うつ薬は少量から開始し、徐々にその量を増やしていくことになる。
慢性痛に対する「抗うつ薬」「抗不安薬」の活用
抗うつ薬・抗不安薬は鎮痛へも活用されている。
それは、鎮痛のために最も利用されているNSAIDsが慢性疼痛を苦手としているからである。
なぜなら、NSAIDsは炎症を起因とする疼痛発生システムに介入する薬剤であり、慢性痛の様に「それ以外の要素も関与している疼痛」の場合には、鎮痛効果は不十分・あるいは全く効果を示さない可能性もあるからだ。
関連記事⇒『非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）：世界で最も売れている鎮痛剤』
「それ以外の要素」は様々存在するが、「中枢神経感作（脊髄における感作）」や「痛みの情動的側面が負の影響を及ぼしている場合」には抗うつ薬・抗不安薬が効果を示す場合がある。
抗うつ薬について
うつ病のカテゴリーでも示したように、抗うつ薬は脳内におけるセロトニンやノルアドレナリンの放出を強める作用がある。
これは下降性疼痛抑制系におけるセロトニン系やノルアドレナリン系にも作用する。
関連記事⇒『中脳中心灰白質（PAG）は下降性疼痛抑制系の要である』
つまり、脊髄後角におけるセロトニン・ノルアドレナリンの放出が強まることで、中枢神経感作の改善（脱感作）につながる可能性がある。
※脊髄後角に放出されたノルアドレナリンの受け皿である「アドレナリンα２受容体」を活性化させる薬剤としては『アドレナリンα２受容体作動薬』がある。
関連記事⇒『アドレナリン受容体について』
また、抗うつ薬は、後述する抗抗不安薬と同様に、情動を安定させることで、耐痛閾値の底上げにつながったり、痛みの悪循環を断ちきれる可能性がある。
抗不安薬について
ベンゾゼアゼピン系抗不安薬であるジアゼパムなどは、情動を司っている帯状回や島皮質のニューロンに存在するGABA受容体に結合することによって、抗不安作用や睡眠誘発作用が生じる。
そして、抗不安薬はそれ自体には鎮痛効果はないものの、疼痛伝達は大脳辺縁系を経由するため多分に情動に支配されることから、情動の安定化により耐痛閾値の底上げにつながると考えられる。
また、抗不安作用や睡眠誘導作用はリラクゼージョンという意味で、筋緊張の緩和をもたらし、筋緊張による痛みの悪循環を断ち切る役割も果たす。
関連記事⇒『HP：持続的な筋収縮と交感神経作用による痛みの悪循環』
不眠に対する抗不安薬のの活用
不安は睡眠を妨げる大きな要因の一つである。
そのため、睡眠障害を訴える患者に抗不安薬が処方されることがある。
しかし、抗不安薬には薬物依存を形成し易い成分が使われているので、常用すべきではないとする意見もある。
そして、使用するのであれば、薬物依存が起きにくい下記のような非ベンゾジアゼピン系のものが推奨されている。
・ゾピクロン（商品名：アモパン）
・ゾルピデム（商品名：マイスリー）
・ラメルテオン（商品名：ロゼレム）
※ラメルテオンはメラトニン受容体作動性の睡眠薬であり、睡眠の体内時計を調整していく作用がある。
関連記事
以下では鎮痛薬の記事を網羅しているので、合わせて観覧して痛み止めの知識を整理してみてほしい。
鎮痛に関する薬剤リストを徹底的にまとめてみました
また、慢性痛とうつ病の関連性は以下なども参照してほしい。